Η χρήση αντι μολυσματικών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια

Σε περίπτωση εξασθενημένης ηπατικής λειτουργίας - το κύριο όργανο μεταβολισμού - η απενεργοποίηση ορισμένων αντιβιοτικών (μακρολίδες, λινκοσαμίδες, τετρακυκλίνες κ.λπ.) μπορεί να επιβραδυνθεί σημαντικά, η οποία συνοδεύεται από αύξηση της συγκέντρωσης φαρμάκων στον ορό του αίματος και αυξημένο κίνδυνο των τοξικών τους επιδράσεων. Επιπλέον, σε συνθήκες ηπατικής ανεπάρκειας, το ίδιο το ήπαρ εκτίθεται στον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών τέτοιων ΑΜΡ, γεγονός που οδηγεί σε περαιτέρω δυσλειτουργία των ηπατοκυττάρων και αποτελεί απειλή για την ανάπτυξη ηπατικού κώματος. Επομένως, με κλινικά και εργαστηριακά σημάδια ηπατικής ανεπάρκειας (αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης, δραστηριότητα τρανσαμινασών, αλλαγές στη χοληστερόλη, μεταβολισμός πρωτεϊνών) για ΑΜΡ που μεταβολίζονται στο ήπαρ, πρέπει να παρέχεται μείωση της δόσης. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ομοιόμορφες συστάσεις για τη διόρθωση της δοσολογίας και σαφή κριτήρια που καθορίζουν τον βαθμό μείωσης της δόσης ανάλογα με τη σοβαρότητα των εκδηλώσεων ηπατικής ανεπάρκειας. Σε κάθε συγκεκριμένη περίπτωση, πρέπει να συγκρίνονται οι κίνδυνοι και τα οφέλη από τη σκοπούμενη χρήση του AMP.

Η καθυστερημένη απέκκριση των AMP και των μεταβολιτών τους σε νεφρική ανεπάρκεια αυξάνει τον κίνδυνο των τοξικών τους επιδράσεων τόσο σε μεμονωμένα συστήματα όσο και στο σώμα ως σύνολο. Τις περισσότερες φορές, το κεντρικό νευρικό σύστημα, τα αιματοποιητικά και τα καρδιαγγειακά συστήματα επηρεάζονται. Η απέκκριση των AMP και των μεταβολιτών τους στα ούρα εξαρτάται από την κατάσταση της σπειραματικής διήθησης, της σωληναριακής έκκρισης και της επαναπορρόφησης. Σε νεφρική ανεπάρκεια, ο χρόνος ημιζωής πολλών AMP μπορεί να επιμηκυνθεί αρκετές φορές. Επομένως, πριν από τη συνταγογράφηση φαρμάκων που απεκκρίνονται ενεργά στα ούρα (αμινογλυκοσίδες, β-λακτάμες κ.λπ.), είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί η κάθαρση κρεατινίνης και, εάν μειωθεί, είτε μειώστε τις ημερήσιες δόσεις αντιβιοτικών είτε αυξήστε τα διαστήματα μεταξύ των μεμονωμένων ενέσεων. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια με αφυδάτωση, όταν ακόμη και η πρώτη δόση πρέπει να μειωθεί. Σε ορισμένες περιπτώσεις, εάν υπάρχει σοβαρό οίδημα, μπορεί να απαιτείται η συνήθης (ή ακόμη και κάπως υπερεκτιμημένη) αρχική δόση, η οποία θα επιτρέψει την υπέρβαση της υπερβολικής κατανομής του φαρμάκου στα σωματικά υγρά και την επίτευξη της επιθυμητής συγκέντρωσης (βακτηριοκτόνο ή βακτηριοστατικό) στο αίμα και στους ιστούς..

Ο πίνακας δείχνει τις δόσεις της AMP, ανάλογα με τη σοβαρότητα της νεφρικής ανεπάρκειας. Ορισμένα φάρμακα δεν περιλαμβάνονται στον πίνακα και μια περιγραφή της μεθόδου δοσολογίας δίνεται στις πληροφορίες σχετικά με το αντίστοιχο AMP.

Τραπέζι. Δοσολογία αντι-μολυσματικών φαρμάκων σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Ένα φάρμακοΑλλαγή δοσολογίας για κάθαρση κρεατινίνης *Πρέπει να αλλάξετε τη δοσολογία σε περίπτωση ηπατικής ανεπάρκειας **
> 50 ml / λεπτό10-50 ml / λεπτό80 ml / min - 100% κάθε 6-12 ώρες
50-80 ml / min - 100% μία φορά κάθε 24-72 ώρες
100% μία φορά κάθε 3-7 ημέρες100% μία φορά κάθε 7-14 ημέρες-
Τεϊκοπλανίνη> 60 ml / min - 100% κάθε 24 ώρες Στην περιοχή των 40-60 ml / min - 100% κάθε 24 ώρες για 4 ημέρες, μετά 50% κάθε 24 ώρες0,8 x κρεατινίνη ορού (μmol / l)

Θηλυκή κάθαρση κρεατινίνης = 0,85 x κάθαρση αρσενικής κρεατινίνης

Φαρμακευτική ηπατική βλάβη κατά τη χρήση αντιβακτηριακών παραγόντων

Η επιδημιολογία, οι μηχανισμοί και οι παράγοντες κινδύνου ηπατοτοξικών αντιδράσεων στα φάρμακα, κλινικές και μορφολογικές εκδηλώσεις βλάβης στο ήπαρ του φαρμάκου που προκαλούνται από αντιβακτηριακούς παράγοντες.

Επιδημιολογία, μηχανισμοί και παράγοντες κινδύνου ηπατοτοξικών αντιδράσεων σε φάρμακα, κλινικές και μορφολογικές παρουσιάσεις ιατρικών ηπατικών βλαβών που προκαλούνται από φάρμακα.

Οι ηπατοτοξικές αντιδράσεις στα ναρκωτικά (ναρκωτικά) κατέχουν σημαντική θέση στη δομή της σχετιζόμενης με τα ναρκωτικά νοσηρότητας και θνησιμότητας του πληθυσμού και αποτελούν τον κύριο λόγο για τη λήψη κανονιστικών αποφάσεων σχετικά με τα ναρκωτικά, συμπεριλαμβανομένης της ανάκλησής τους από την αγορά [1, 2]. Η οξεία βλάβη στο φάρμακο στο ήπαρ (DIL) μπορεί να προκαλέσει περισσότερα από 1200 φάρμακα [3], 200 εκ των οποίων είναι δυνητικά ηπατοτοξικά [4]. Σύμφωνα με φαρμακοεπιδημιολογικές μελέτες, το DILI προκαλείται συχνότερα από παρακεταμόλη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), αντιμικροβιακά φάρμακα και φάρμακα που επηρεάζουν το κεντρικό νευρικό σύστημα, το οποίο οφείλεται όχι μόνο στην πιθανή ηπατοτοξικότητά τους, αλλά και σε ευρεία χρήση [5, 6]. Τα τελευταία χρόνια, λόγω της αύξησης της αύξησης της κατανάλωσης, έχει παρατηρηθεί αύξηση σε DILI που προκαλείται από φυτικά παρασκευάσματα και συμπληρώματα διατροφής σε όλο τον κόσμο [5-7].

Επιδημιολογία του DILI με τη χρήση αντιβακτηριακών φαρμάκων

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το 45,5% όλων των DILI και το 46,0% των περιπτώσεων ηπατικής ανεπάρκειας που προκαλείται από φάρμακα προκαλούνται από αντιμικροβιακά φάρμακα [5, 9]. Μεταξύ αυτών, η κορυφαία θέση ως αιτίες του DILI ανήκει σε ευρέως χρησιμοποιούμενους αντιβακτηριακούς παράγοντες, όπως η αντι-φυματίωση, η αμοξικιλλίνη / η κλαβουλανική και η φλουκλοξακιλλίνη [9].

Οι περισσότερες ηπατοτοξικές αντιδράσεις που προκαλούνται από αντιβιοτικά είναι ασυμπτωματικές και παροδικές [10]. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ηπατοτοξικών αντιδράσεων με αντιβακτηριακούς παράγοντες είναι γενικά μικρότερη από 5 ανά 100.000 συνταγές [11]. Περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας στη θεραπεία των περισσότερων φαρμάκων, με εξαίρεση την τροβαφλοξασίνη και την τελιθρομυκίνη που αποσύρονται από την αγορά, αναπτύσσονται εξαιρετικά σπάνια.

Μηχανισμοί και παράγοντες κινδύνου για ηπατοτοξικότητα

Ένας αριθμός αντιβακτηριακών φαρμάκων μπορεί να προκαλέσει εξαρτώμενη από τη δόση τοξική βλάβη στο ήπαρ, η οποία μπορεί να συμβεί τόσο όταν λαμβάνεται υψηλή δόση, όσο και υψηλή αθροιστική δόση που συσσωρεύεται στο σώμα με παρατεταμένη χρήση του φαρμάκου. Οι DILI που εξαρτώνται από τη δόση παρατηρήθηκαν συχνότερα με ενδοφλέβια χορήγηση υψηλών δόσεων τετρακυκλινών, ειδικά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή κατά την περίοδο μετά τον τοκετό [12], ωστόσο, η δική της ηπατοτοξικότητα είναι σε κάποιο βαθμό χαρακτηριστικό άλλων ομάδων αντιβακτηριακών φαρμάκων. Ωστόσο, τα περισσότερα DILI που αναπτύσσονται με τη χρήση αντιβακτηριακών παραγόντων είναι ιδιοσυγκρασιακά [5].

Πιστεύεται ότι οι ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις βασίζονται σε μια γενετική προδιάθεση που σχετίζεται με τον πολυμορφισμό πολλαπλών γονιδίων που ρυθμίζουν τη δραστηριότητα των ενζύμων που εμπλέκονται στον μεταβολισμό και τη μεταφορά φαρμάκων, την παρουσία ορισμένων αντιγόνων HLA, την υπερπαραγωγή κυτοκινών και τις μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA [13]. Συγκεκριμένα, αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται από μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας του αλληλόμορφου HLA-B * 5701 και της ηπατικής βλάβης που προκαλείται από τη φλουκλοξακιλίνη [14]. Ωστόσο, η ανάπτυξη του DILI φαίνεται να απαιτεί συνδυασμό πολλών παραγόντων κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων μη γενετικών. Οι τελευταίοι περιλαμβάνουν το φύλο, την ηλικία, τη διατροφική κατάσταση του ασθενούς, την κατανάλωση αλκοόλ, την παρουσία αρχικής ηπατικής βλάβης και τις ταυτόχρονες ασθένειες (για παράδειγμα, σακχαρώδη διαβήτη και λοίμωξη HIV), βαθμό και οδό μεταβολισμού φαρμάκων, αλληλεπιδράσεις φαρμάκων [13, 15]. Πρέπει να σημειωθεί ότι δεν αναγνωρίζονται γενικά όλοι οι παραπάνω παράγοντες κινδύνου για ιδιοσυγκρασιακό DILI (ILI), ο ρόλος ορισμένων από αυτούς, για παράδειγμα, η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ, η παρουσία ταυτόχρονων ασθενειών, ακόμη και η αρχική ηπατική βλάβη, συνεχίζει να συζητείται..

Οι ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις, σε αντίθεση με τις αντιδράσεις που προκαλούνται από την τοξική δράση του φαρμάκου, θεωρούνται ανεξάρτητες από τη δόση. Ωστόσο, αυτό ισχύει μόνο εντός ορισμένων ορίων. Η σχέση μεταξύ της ημερήσιας δόσης φαρμάκων και της συχνότητας εμφάνισης ILI έχει εντοπιστεί σε τουλάχιστον δύο μελέτες [16]. Συγκεκριμένα, αποδείχθηκε ότι τα φάρμακα που συνταγογραφούνται σε δόσεις μικρότερες των 10 mg / ημέρα σπάνια προκαλούν ILI [17] και τα αποτελέσματα της ανάλυσης 598 περιπτώσεων ILI υποδηλώνουν ότι η συχνότητα εμφάνισης αυτής της επιπλοκής, καθώς και των δυσμενών αποτελεσμάτων της, μειώνεται σημαντικά στην περίπτωση εάν η ημερήσια δόση του φαρμάκου δεν υπερβαίνει τα 50 mg [18]. Επιπλέον, το 81% όλων των περιπτώσεων οξείας ηπατικής ανεπάρκειας που προκαλείται από φάρμακα (εξαιρουμένων των περιπτώσεων που σχετίζονται με τη χρήση παρακεταμόλης) στις Ηνωμένες Πολιτείες που απαιτούν μεταμόσχευση ήπατος οφείλονταν σε φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν σε δόση μεγαλύτερη από 50 mg / ημέρα [19].

Ένας από τους κύριους μηχανισμούς ανάπτυξης DILI είναι ο σχηματισμός αντιδραστικών μεταβολιτών φαρμάκων ικανών να δεσμεύονται με ενδογενή μακρομόρια και να ασκούν άμεση τοξική ή έμμεση ανοσολογική επίδραση στο ήπαρ [10]. Αυτό υποστηρίζεται από τα αποτελέσματα μιας πρόσφατης μελέτης των ΗΠΑ που ανέλυσε τον κίνδυνο ηπατοτοξικότητας με τα 207 πιο συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα από το στόμα [18, 20]. Αποδείχθηκε ότι η χρήση φαρμάκων, τα οποία μεταβολίζονται περισσότερο από 50% στο ήπαρ, συνδέεται σημαντικά συχνότερα με αύξηση του επιπέδου της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) κατά περισσότερο από 3 φορές σε σύγκριση με το ανώτατο όριο φυσιολογικής, ηπατικής ανεπάρκειας, μεταμόσχευσης ήπατος και θανάτων από τη χρήση φαρμάκων με λιγότερο εντατικό μεταβολισμό. Όταν χρησιμοποιείτε 12 φάρμακα που δεν μεταβολίζονται στο ήπαρ, συμπεριλαμβανομένων των αντιβιοτικών cefdinir, cefprozil, cephalexin και cefuroxime, δεν έχουν εντοπιστεί περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας ή μεταμόσχευσης, καθώς και θανατηφόρα DILIs. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις της σχέσης μεταξύ των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450, τα οποία εμπλέκονται στον μεταβολισμό των φαρμάκων και την ανάπτυξη του DILI. Το τελευταίο προκαλεί συχνότερα φάρμακα που υφίστανται βιομετασχηματισμό με τη συμμετοχή των CYP 2C9 και CYP 2C19 από τα CYP3A και CYP2D6 [16, 21]. Ορισμένα φάρμακα μπορούν να μεταβάλουν το ηπατοτοξικό δυναμικό άλλων φαρμάκων προκαλώντας ή αναστέλλοντας τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, γεγονός που οδηγεί στη συσσώρευση τοξικών μεταβολιτών [2]. Οι πιο ισχυροί επαγωγείς ενζύμων είναι η ριφαμπικίνη και τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, καθώς και το αλκοόλ και το κάπνισμα. Η αναστολή των ηπατικών ενζύμων μπορεί να προκληθεί από 14-μελή μακρολίδια (ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη), αντιμυκητιακούς παράγοντες και αντιρετροϊκά φάρμακα από την ομάδα των αναστολέων πρωτεάσης. Ένα κλασικό παράδειγμα DILI που εμφανίζεται στο πλαίσιο τέτοιων αλληλεπιδράσεων με φάρμακα είναι η ηπατίτιδα με τη συνδυασμένη χρήση ισονιαζίδης και ριφαμπικίνης [22]. Όταν χρησιμοποιείτε συνδυασμό δύο ηπατοτοξικών φαρμάκων, ο κίνδυνος DILI μπορεί να αυξηθεί 6 φορές [23].

Κλινικές και μορφολογικές εκδηλώσεις φαρμακευτικής ηπατικής βλάβης που προκαλούνται από αντιβακτηριακούς παράγοντες

Οι κλινικές και μορφολογικές εκδηλώσεις του DILI κυμαίνονται από την ασυμπτωματική αύξηση των ηπατικών ενζύμων έως την επίκαιρη ανεπάρκεια και την αποζημιωμένη κίρρωση του ήπατος. Το οξύ DILI συνήθως υποδιαιρείται σε τρεις κύριες μορφές: ηπατοκυτταρικό, χολοστατικό και μικτό. Σύμφωνα με το Σουηδικό Μητρώο Ανεπιθύμητων Αντιδράσεων Φαρμάκων, η υψηλότερη θνησιμότητα (12,7%) είναι χαρακτηριστική της ηπατοκυτταρικής μορφής βλάβης, ακολουθούμενη από τη χολοστατική μορφή (7,8%) και μικτή (2,4%) [24]. Πρέπει να σημειωθεί ότι το ίδιο φάρμακο μπορεί να προκαλέσει διαφορετικές μορφές DILI. Μια προοπτική ανάλυση 69 περιπτώσεων ηπατοτοξικότητας που προκλήθηκε από αμοξικιλλίνη / κλαβουλανικό έδειξε ότι η μορφή του DILI μπορεί να εξαρτάται από τη διάρκεια της χρήσης: ο ηπατοκυτταρικός τύπος αλλοίωσης κυριαρχεί στην πρώτη εβδομάδα θεραπείας, χολοστατικός στη δεύτερη ή τρίτη εβδομάδα και αναμειγνύεται με μακρύτερη θεραπεία.

Η χρόνια ηπατική βλάβη μπορεί να εμφανιστεί στο 5-6% των ασθενών [26]. Σε ορισμένες περιπτώσεις, παρατηρείται χρονικότητα ακόμη και στην περίπτωση έγκαιρης απόσυρσης φαρμάκων, ωστόσο, ο κύριος παράγοντας κινδύνου, προφανώς, είναι η συνεχιζόμενη χρήση φαρμάκων παρουσία σημείων ηπατικής δυσλειτουργίας [27].

Αντιβιοτικά βήτα-λακτάμης

Οι πενικιλίνες προκαλούν κυρίως ηπατοκυτταρικές βλάβες του ήπατος, αν και έχουν περιγραφεί περιπτώσεις χολόστασης με δακτοπενία με τη χρήση τους [10]. Η χοληστατική ηπατίτιδα είναι πιο χαρακτηριστική για ημι-συνθετικές αντισταφυλοκοκκικές οξυπενικιλλίνες (φλουκλοξακιλλίνη, οξακιλλίνη, κλπ.) Τα DILI είναι εξαιρετικά σπάνια με την αμπικιλλίνη και σπάνια με τη βενζυλοπενικιλίνη, τη φαινοξυμεθυλοπενικιλίνη και την αμοξικιλλίνη [10]. Σύμφωνα με δεδομένα φαρμακοεπαγρύπνησης στο ΗΒ, η συχνότητα ηπατοτοξικών αντιδράσεων στην αμοξικιλλίνη κυμαίνεται από 0,1-0,2 έως 3,0 ανά 100.000 συνταγές [12, 40].

Η αμοξικιλλίνη / η κλαβουλανική και η φλουκλοξακιλλίνη έχουν το υψηλότερο δυναμικό για ηπατοτοξικότητα μεταξύ των πενικιλλινών. Ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας με τη χρήση αμοξικιλλίνης / κλαβουλανικού είναι 5-9 φορές υψηλότερος από αυτόν για την αμοξικιλλίνη [40-42], το 13-23% όλων των ανιχνευόμενων αντιβιοτικών επαγόμενων ηπατικών αλλοιώσεων σχετίζεται με τη χρήση του [1, 25, 42, 43]. Σε μια μεγάλη μελέτη ελέγχου περίπτωσης βάσει πληθυσμού στο Ηνωμένο Βασίλειο, η προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων (OR) για την ανάπτυξη ηπατοτοξικών αντιδράσεων με τη χρήση αμοξικιλλίνης / κλαβουλανικού (σε σύγκριση με καμία αντιβιοτική θεραπεία) ήταν 94,8 (95% CI 27,8-323,0) [23]. Σύμφωνα με αυστριακούς εμπειρογνώμονες, η συχνότητα των ηπατοτοξικών αντιδράσεων της αμοξικιλλίνης / κλαβουλανικού είναι 17 ανά 100.000 συνταγές και υπερβαίνει εκείνη για την τροβαφλοξασίνη (5.6: 100.000) και την τελιθρομυκίνη που αποσύρθηκαν από την αγορά και (5.5: 100,000), η χρήση των οποίων σε σχέση με την ηπατοτοξικότητα περιορίζεται από ρυθμιστικές αρχές σε πολλές χώρες [2]. Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη DILI κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμοξικιλλίνη / κλαβουλανικό είναι η ηλικία άνω των 65 ετών, καθώς και οι μακροχρόνιες και επαναλαμβανόμενες πορείες θεραπείας [25, 40]. Στην περίπτωση συνδυασμού και των δύο παραγόντων κινδύνου, η συχνότητα εμφάνισης οξέος DILI μπορεί να φθάσει 1 ανά 1000 ασθενείς [40]. Η αμοξικιλλίνη / κλαβουλανικό είναι επίσης το κορυφαίο αντιβιοτικό όσον αφορά τη συχνότητα νοσηλείας που σχετίζεται με το DILI [1]. Ο ίκτερος με τη χρήση αμοξικιλλίνης / κλαβουλανικού αναπτύσσεται με συχνότητα 9,91 περιπτώσεων ανά 100.000 ραντεβού [44]. Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξή του περιλαμβάνουν γυναικείο φύλο και γήρας..

Οι κλινικές και μορφολογικές εκδηλώσεις του DILI κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμοξικιλλίνη / κλαβουλανικό άλας, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, μπορεί να εξαρτώνται από τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς και από την ηλικία - οι ηπατοκυτταρικές βλάβες είναι πιο χαρακτηριστικές για νέους ασθενείς, ενώ για τους ηλικιωμένους - χολοστατικός ή μικτός Δύο μελέτες αποκάλυψαν μια σχέση μεταξύ του απλότυπου DRB1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602 και της χολοστατικής ηπατίτιδας που προκαλείται από αμοξικιλλίνη [45, 46].

Παρόλο που η πλειονότητα των ασθενών έχει καλή πρόγνωση για ηπατική βλάβη που προκαλείται από αμοξικιλλίνη / κλαβουλανικό, τα κακά αποτελέσματα (επίμονη βλάβη, μεταμόσχευση ήπατος ή θάνατος), σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας προοπτικής μελέτης, μπορούν να παρατηρηθούν στο 7% των ασθενών [25]. Δεδομένου ότι ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας σχετίζεται κυρίως με το κλαβουλανικό οξύ, η μέγιστη ημερήσια δόση του για ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών περιορίζεται στα 600 mg / ημέρα, για παιδιά κάτω των 12 ετών - 10 mg / kg σωματικού βάρους [47].

Η συχνότητα των ηπατικών βλαβών που προκαλούνται από φλουκλοξαταλίνη σύμφωνα με μια βρετανική μελέτη πληθυσμού είναι 1,8 ανά 100.000 συνταγές (ή 2,6 ανά 100.000 καταναλωτές) [23], σύμφωνα με τους υπολογισμούς των Αυστριακών εμπειρογνωμόνων - 8,5 ανά 100.000 συνταγές [2], η συχνότητα ίκτερος - 3,6 ανά 100.000 ραντεβού [44]. Όπως σημειώθηκε παραπάνω, η επαγόμενη από φλουκλοξακιλίνη ηπατική βλάβη συσχετίζεται έντονα με την παρουσία του αλληλόμορφου HLA-B * 5701. Ωστόσο, το DILI ενώ παίρνει φλουκλοξασιλίνη αναπτύσσεται μόνο σε έναν από τους 500-1000 φορείς του HLA-B * 5701, το οποίο επιβεβαιώνει την υπόθεση ότι είναι απαραίτητη μια περίπλοκη επίδραση γενετικών και άλλων παραγόντων κινδύνου για την εμφάνιση ηπατοτοξικότητας [14]..

Η χρήση κεφαλοσπορινών, με εξαίρεση την κεφτριαξόνη, η οποία προκαλεί ψευδολιθίαση (βλ. Πίνακα "Συχνότητα και χαρακτηριστικά ηπατοτοξικών αντιδράσεων που προκαλούνται από τους πιο διαδεδομένους αντιβακτηριακούς παράγοντες [10]" στις σελίδες 32-33), σπάνια σχετίζεται με ηπατοτοξικές αντιδράσεις.

Μεμονωμένες περιπτώσεις οξείας ηπατικής ανεπάρκειας έχουν περιγραφεί στη θεραπεία της κεφτριαξόνης, της κεφουροξίμης, της κεφαζολίνης, της κεφοταξίμης, καθώς και των καρβαπενέμων και της αζτρεονάμης [2]. Ο κίνδυνος ανάπτυξης DILI για φάρμακα που δεν μεταβολίζονται στο ήπαρ είναι χαμηλός [21].

Μακρολίδες και κετολίδες

Τα μακρολίδια μπορούν να ταξινομηθούν ως ασφαλή φάρμακα, καθώς το ηπατοτοξικό δυναμικό τους, που εκδηλώνεται κυρίως από χολοστατική ηπατίτιδα, εκτιμάται σε 3,6 περιπτώσεις ανά 100 χιλιάδες ασθενείς. Η χρήση σε υψηλές δόσεις και / ή μακροχρόνια χρήση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ηπατικής δυσλειτουργίας [48]. Ανάλογα με την ικανότητα αλληλεπίδρασης με το CYP3A4, όλα τα μακρολίδια μπορούν να χωριστούν σε τρεις κύριες ομάδες: 1) ισχυροί αναστολείς αυτού του ισοενζύμου (τρολεοντομυκίνη, ερυθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη). 2) φάρμακα με ασθενέστερη επίδραση στο CYP3A4 (midecamycin, josamycin and roxithromycin) και 3) φάρμακα που δεν επηρεάζουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 (αζιθρομυκίνη, σπιραμυκίνη και διριθρομυκίνη) [49]. Τα φάρμακα της πρώτης ομάδας μεταβολίζονται με τη συμμετοχή του CYP3A4 και, μέσω Ν-απομεθυλίωσης, σχηματίζουν αντιδραστικά νιτροζοαλκάνια που συνδέονται με το κυτόχρωμα P450. Ο σχηματισμός ενός συμπλόκου μεταξύ του μεταβολίτη και του ενεργού κέντρου του ενζύμου γίνεται μέσω ενός ομοιοπολικού δεσμού, ο οποίος οδηγεί σε μια μη αναστρέψιμη αναστολή της δραστικότητας του τελευταίου. Τα φάρμακα της δεύτερης ομάδας σχηματίζουν σύμπλοκα σε μικρότερο βαθμό, η τρίτη ομάδα δεν σχηματίζει καθόλου σύμπλοκα με κυτόχρωμα. Πιστεύεται ότι ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας λόγω του σχηματισμού αντιδραστικών μεταβολιτών και αλληλεπιδράσεων φαρμάκων είναι υψηλότερος για την ερυθρομυκίνη και την τρολεανομυκίνη (ειδικά με παρατεταμένη χρήση ή / και σε υψηλές δόσεις) και αμελητέος για την αζιθρομυκίνη, τη σπιραμυκίνη και τη διιθρομυκίνη [48].

Διαφορετικοί εστέρες της ερυθρομυκίνης έχουν διαφορετικό δυναμικό ηπατοτοξικότητας και, ανάλογα με αυτόν τον δείκτη, είναι διατεταγμένοι με την ακόλουθη σειρά: ηλεκτρικός αιθυλεστέρας> estolate> στεατικό> προπιονικό [2]. Γενικά, ο κίνδυνος ηπατοτοξικών αντιδράσεων με τη χρήση ερυθρομυκίνης εκτιμάται ως αρκετά υψηλός [50]. Σε ορισμένες μελέτες, παρατηρήθηκε αύξηση του επιπέδου των τρανσαμινασών στο 15% των ασθενών που έλαβαν ερυθρομυκίνη για περισσότερο από 2 εβδομάδες, ηπατίτιδα - σε 2% [51, 52]. Σε ορισμένες χώρες με ανεπτυγμένο σύστημα φαρμακοεπαγρύπνησης, η ερυθρομυκίνη, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της ανάλυσης αυθόρμητων αναφορών, βρίσκεται μπροστά από την αμοξικιλλίνη / κλαβουλανικό, τη φλουκλοξακιλλίνη και άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες στη συχνότητα των ηπατοτοξικών αντιδράσεων [53]. Μια ανάλυση της βάσης δεδομένων της φαρμακοεπαγρύπνησης του ΠΟΥ, η οποία λαμβάνει αυθόρμητες αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών από όλο τον κόσμο, έδειξε επίσης ότι η ερυθρομυκίνη, μαζί με την κεφτριαξόνη και τη μινοκυκλίνη, είναι ένα από τα 15 φάρμακα που συνδέονται συχνότερα με ηπατοτοξικές αντιδράσεις σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών. και βρίσκεται στη δεύτερη θέση (μετά τη ριφαμπικίνη) μεταξύ των αντιβιοτικών που προκαλούν συχνότερα DILI στα νεογέννητα [54].

Η συχνότητα εμφάνισης DILI υπό την επίδραση της ερυθρομυκίνης, υπολογιζόμενη με βάση τα αποτελέσματα κλινικών μελετών και δεδομένων φαρμακοεπαγρύπνησης, ήταν 3,6 ανά 100.000 συνταγές [2, 11]. Παρόμοια δεδομένα ελήφθησαν σε μια αναδρομική μελέτη κοόρτης που αξιολόγησε τον κίνδυνο ανάπτυξης χολοστατικού ίκτερου που σχετίζεται με τη χρήση ερυθρομυκίνης (3,6 ανά 100.000 χρήστες) [55].

Η πρόγνωση του DILI που προκαλείται από την ερυθρομυκίνη είναι γενικά ευνοϊκή και οι θάνατοι είναι εξαιρετικά σπάνιοι [24, 53]. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας βρετανικής μελέτης, 2,28 από 1 εκατομμύριο ασθενείς που έλαβαν 10ήμερη πορεία του φαρμάκου χρειάζονται νοσηλεία για οξεία ηπατίτιδα [56].

Υπάρχουν λιγότερα δεδομένα σχετικά με την κλαριθρομυκίνη, αλλά οι δημοσιευμένες περιπτώσεις υποδηλώνουν ότι έχει προφίλ ηπατοτοξικότητας παρόμοιο με την ερυθρομυκίνη και φαίνεται να σχετίζεται με παρόμοιο κίνδυνο DILI [57, 58]. Συγκεκριμένα, σε μια βρετανική μελέτη που βασίστηκε στον πληθυσμό, η προσαρμοσμένη αναλογία ηπατοτοξικότητας με κλαριθρομυκίνη ήταν ακόμη ελαφρώς υψηλότερη από αυτήν της ερυθρομυκίνης (6,1 έναντι 5,3) [23]. Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν από Αυστριακούς εμπειρογνώμονες κατά τον υπολογισμό της συχνότητας της ηπατοτοξικότητας της κλαριθρομυκίνης ανά 100.000 συνταγές [2]. Ήταν 3,8 (σε σύγκριση με 3,6 για την ερυθρομυκίνη). Σε ηλικιωμένους ασθενείς, όταν λαμβάνουν υψηλές δόσεις του φαρμάκου, μπορεί να εμφανιστεί αναστρέψιμη χολοστατική ηπατίτιδα [57]. Έχουν περιγραφεί μεμονωμένα κρούσματα ηπατικής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων [57-60], καθώς και θάνατος λόγω προοδευτικής χολοστατικής ηπατικής βλάβης σε μια 59χρονη γυναίκα με σακχαρώδη διαβήτη και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που έλαβαν βραχεία πορεία θεραπείας με κλαριθρομυκίνη (1 g / ημέρες για 3 ημέρες) [61]. Δεδομένου ότι η κλαριθρομυκίνη, όπως η ερυθρομυκίνη, είναι αναστολέας του CYP3A4, ο κίνδυνος εμφάνισης ηπατοτοξικών αντιδράσεων μπορεί να αυξηθεί σημαντικά παρουσία αλληλεπιδράσεων φαρμάκων, καθώς και στο πλαίσιο υποκείμενης ηπατικής νόσου [60].

Ένα άλλο καλά μελετημένο μακρολίδιο για την ασφάλεια είναι η αζιθρομυκίνη. Μαζί με την ερυθρομυκίνη και την κλαριθρομυκίνη, είναι ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα σε αυτήν την ομάδα στον κόσμο, και σε ορισμένες χώρες είναι σημαντικά μπροστά από άλλα μακρολίδια όσον αφορά την κατανάλωση. Για παράδειγμα, στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2009, η αζιθρομυκίνη κατατάχθηκε στην 5η θέση μεταξύ όλων των φαρμάκων από τον αριθμό των συνταγών (53,8 εκατομμύρια συνταγές) [62].

Λόγω της χημικής της δομής, η αζιθρομυκίνη είναι αζαλίδη (15-μελής μακρολίδη) και έχει ορισμένα πλεονεκτήματα έναντι άλλων μακρολιδίων, συμπεριλαμβανομένης της πιθανής ηπατοτοξικότητας. Εκτός από τον ασήμαντο μεταβολισμό και τον αμελητέο κίνδυνο αλληλεπιδράσεων με φάρμακα, αυτό σχετίζεται επίσης με μια σημαντικά χαμηλότερη (αθροιστική) δόση αζιθρομυκίνης σε σύγκριση με άλλα μακρολίδια. Για παράδειγμα, για λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, η δόση της ερυθρομυκίνης είναι 14.000-20.000 mg, κλαριθρομυκίνη - 7.000-10.000 mg, ιοσαμυκίνη - 10.500-15.750 mg, ενώ η αζιθρομυκίνη - 1.500 mg.

Το χαμηλό δυναμικό της ηπατοτοξικότητας της αζιθρομυκίνης επιβεβαιώνεται από τα αποτελέσματα των φαρμακοεπιδημιολογικών μελετών. Το άρθρο αξιολόγησης των Chang C. Y. και Schiano T. D. παρέχει δεδομένα από 7 προοπτικές και αναδρομικές μελέτες αφιερωμένες στη μελέτη της ηπατοτοξικότητας των ναρκωτικών όταν χρησιμοποιούνται στη γενική ιατρική πρακτική [63]. Κανένα από αυτά δεν αποκάλυψε μια μόνο περίπτωση ηπατικής βλάβης που προκλήθηκε από την αζιθρομυκίνη. Το Pubmed περιέχει δημοσιεύσεις μόνο σε 4 περιπτώσεις αναστρέψιμης ενδοηπατικής χολόστασης κατά τη λήψη αζιθρομυκίνης σε ενήλικες ασθενείς, οι περισσότεροι από τους οποίους είχαν επιπλέον παράγοντες κινδύνου [64–67]. Σε παιδιά, έχουν περιγραφεί μόνο περιπτώσεις ασυμπτωματικής αύξησης των ηπατικών ενζύμων [68].

Στη βάση δεδομένων FDA Spontaneous Adverse Reactions (AERS) σε ασθενείς που έλαβαν αζιθρομυκίνη, 24 περιπτώσεις DILI (19 σε ενήλικες και 5 σε παιδιά) καταγράφηκαν για την περίοδο από 11/1/1991 έως 7/19/2000, σε 5 από ποια αζιθρομυκίνη χρησιμοποιήθηκε από κοινού με δυνητικά ηπατοτοξικά φάρμακα (παρακεταμόλη και / ή ΜΣΑΦ) [69]. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, ο αριθμός των συνταγών αζιθρομυκίνης ξεπέρασε τα 200 εκατομμύρια. Έτσι, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ηπατοτοξικών αντιδράσεων ήταν μικρότερη από 0,01 περιπτώσεις ανά 100.000 συνταγές (λιγότερο από 1 περίπτωση ανά 10.000.000 συνταγές). Δεν υπάρχουν αναφορές σοβαρού DILI σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν αζιθρομυκίνη στη βάση δεδομένων του ΠΟΥ (VigiBase) [54]. Πρέπει να σημειωθεί ότι κατά την ανάλυση αυτής της βάσης δεδομένων, εντοπίστηκαν μόνο δύο μακρολίδες, η χρήση των οποίων συσχετίστηκε με ηπατοτοξικότητα σε άτομα κάτω των 18 ετών - ερυθρομυκίνη και ιοσαμυκίνη..

Ο ιστότοπος της FDA (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommunities/CommunitiesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryComm Committee/UCM204775.pdf) περιέχει επίσης ένα έγγραφο αφιερωμένο στην ανάλυση των ανεπιθύμητων ενεργειών μετά το μάρκετινγκ που καταγράφονται στη χρήση της αζιθρομυκίνης σε παιδιά και εφήβους. Η ανάλυση βασίζεται σε δεδομένα από το σύστημα AERS, το οποίο λαμβάνει μηνύματα από κατασκευαστές φαρμάκων, ιατρικούς και φαρμακευτικούς εργαζόμενους και ασθενείς. Κατά την περίοδο από τις 10 Ιουνίου 2005 έως τις 30 Σεπτεμβρίου 2009, η AERS έλαβε αναφορές για τρία περιστατικά σοβαρού DILI σε παιδιά που έλαβαν αζιθρομυκίνη, σε ένα από τα οποία απαιτείται μεταμόσχευση ήπατος, αλλά δεν μπορούσε να αποδειχθεί αιτιώδης σχέση με το φάρμακο. από αυτά, καθώς όλοι οι ασθενείς είχαν άλλους παράγοντες που θα μπορούσαν να προκαλέσουν DILI, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, της χρήσης άλλων φαρμάκων με ηπατοτοξικές επιδράσεις και της οξείας ιογενούς ηπατίτιδας.

Άλλα μακρολίδια, λόγω της λιγότερο συχνής χρήσης τους, μελετώνται λιγότερο καλά σε φαρμακοεπιδημιολογικές μελέτες, ωστόσο, όταν τα χρησιμοποιούνται, έχουν περιγραφεί επίσης DILI, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών, [71-73].

Μεταξύ των ενώσεων που σχετίζονται με μακρολίδια, η τελιθρομυκίνη, το μόνο μέλος της ομάδας κετολίδης, προκαλεί τη μεγαλύτερη ανησυχία όσον αφορά τον κίνδυνο ηπατοτοξικότητας. Μια ελαφρά έως μέτρια αύξηση των επιπέδων ALT με τη χρήση αυτού του φαρμάκου καταγράφηκε ακόμη και στο στάδιο των δοκιμών πριν από την κυκλοφορία. Συγκεκριμένα, στην τρίτη φάση των κλινικών δοκιμών, παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων ALT στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν τελιθρομυκίνη πολύ πιο συχνά από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Κατά τη χρήση του φαρμάκου στην ιατρική πρακτική, έχουν αναφερθεί σοβαρές ηπατοτοξικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που απαιτούν μεταμόσχευση ήπατος και με μοιραίο αποτέλεσμα. Με βάση την ανάλυση των δεδομένων μετά την κυκλοφορία που περιέχονται στη βάση δεδομένων FDA, υπολογίστηκε η συχνότητα αναφορών ηπατικής ανεπάρκειας με τη χρήση τελιθρομυκίνης, που ήταν 167 περιπτώσεις ανά 1 εκατομμύριο άτομα-έτη [74]. Σύμφωνα με τα δεδομένα του κατασκευαστή, ηπατίτιδα που προκαλείται από τελιθρομυκίνη εμφανίζεται με συχνότητα 7 περιπτώσεων ανά 10.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία [75]. Η ανάλυση των αυθόρμητων αναφορών που ελήφθησαν στη βάση δεδομένων FDA για ανεπιθύμητες ενέργειες έδειξε ότι ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας με τη χρήση τελιθρομυκίνης είναι 82% υψηλότερος από ό, τι με τη χρήση άλλων φαρμάκων [76]. Το DILI που προκαλείται από την τελιθρομυκίνη χαρακτηρίζεται από την ταχεία εμφάνιση συμπτωμάτων, όπως ίκτερος, πυρετός, κοιλιακό άλγος και, σε ορισμένες περιπτώσεις, ασκίτης [10]. Από τα 42 περιστατικά ηπατοτοξικότητας που αναφέρθηκαν πρόσφατα, 25 ανέπτυξαν ίκτερο, 32 απαιτούσαν νοσηλεία, 14 διαγνώστηκαν με σοβαρό DILI (βαθμοί 4 και 5), ένας ασθενής έλαβε μεταμόσχευση ήπατος και τέσσερις πέθαναν [77]. Η επαναχορήγηση της τελιθρομυκίνης σε έναν ασθενή που είχε ανεπιθύμητες ενέργειες στο ήπαρ κατά την προηγούμενη πορεία της θεραπείας εμφάνισε υποτροπή οξείας ηπατίτιδας [78]. Λόγω της ηπατοτοξικότητας στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρωπαϊκή Ένωση, η χρήση του φαρμάκου περιορίζεται σε περιπτώσεις πνευμονίας που λαμβάνεται από την κοινότητα, οι αιτιολογικοί παράγοντες των οποίων είναι ανθεκτικοί σε άλλα αντιβιοτικά.

Φθοροκινολόνες

Μια μέτρια αύξηση των επιπέδων ALT στον ορό θεωρείται ως ομαδική επίδραση των φθοροκινολονών. Σοβαρά DILI που παρατηρήθηκαν με τη χρήση της trovafloxacin και της temafloxacin που αποσύρθηκαν από την αγορά σχετίζονται με την παρουσία μιας ρίζας διφθοροφαινυλίου στη δομή τους. Άλλες φθοροκινολόνες, ακόμη και όταν χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με αρχικές ηπατικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας θεραπείας ως μέρος των θεραπειών κατά της φυματίωσης, σπάνια προκάλεσαν σοβαρές ηπατοτοξικές αντιδράσεις [12, 79, 80],

Λαμβάνοντας υπόψη τον μεγάλο όγκο κατανάλωσης φαρμάκων σε αυτήν την ομάδα, πιστεύεται ότι η συχνότητα ηπατοτοξικών αντιδράσεων, ιδιαίτερα σοβαρή, με τη χρήση φθοροκινολονών είναι πολύ χαμηλή [11]. Για παράδειγμα, σύμφωνα με δεδομένα φαρμακοεπαγρύπνησης στη Γαλλία, η συχνότητα εμφάνισης ηπατίτιδας, νέκρωσης και ηπατικής ανεπάρκειας για τη λεβοφλοξασίνη είναι μικρότερη από 1 περίπτωση ανά 5 εκατομμύρια συνταγές [81]. Ο κίνδυνος ηπατοτοξικών αντιδράσεων με μοξιφλοξασίνη μπορεί να είναι υψηλότερος. Κλινικές μελέτες και δεδομένα φαρμακοεπαγρύπνησης υποδηλώνουν ότι παρατηρούνται αυξημένα ηπατικά ένζυμα σε περίπου 1-5% των ασθενών [82]. Η βιβλιογραφία περιγράφει τουλάχιστον 9 θανάτους λόγω DILI κατά τη χρήση αυτού του φαρμάκου [10]. Περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων θανάτων, έχουν περιγραφεί με τη χρήση άλλων φθοροκινολονών, ιδίως της σιπροφλοξασίνης και της λεβοφλοξασίνης. Οι ηπατοκυτταρικές βλάβες με τη χρήση της γεμιφλοξασίνης δεν έχουν ακόμη περιγραφεί, αλλά πιστεύεται ότι αυτό οφείλεται κυρίως στη σύντομη παραμονή της στην αγορά [10].

Αμινογλυκοσίδες

Η πιθανότητα ενδογενούς ηπατοτοξικότητας στις αμινογλυκοσίδες είναι χαμηλή ή απουσιάζει εντελώς [10], ωστόσο, υπάρχουν αναφορές μεμονωμένων περιπτώσεων σοβαρού DILI όταν χρησιμοποιούνται [83]. Οι ασθενείς με ηπατική νόσο διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νεφροτοξικών αντιδράσεων σε αμινογλυκοσίδες [84].

Τετρακυκλίνες και γλυκυλκυκλίνη

Η ενδοφλέβια χορήγηση υψηλών δόσεων τετρακυκλινών, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο ηπατοτοξικότητας, ωστόσο, όταν οι χαμηλές δόσεις λαμβάνονται από το στόμα, τα φάρμακα αυτής της ομάδας σπάνια προκαλούν DILI. Σε μια μελέτη, η συχνότητα εμφάνισης DILI ήταν 1 περίπτωση ανά 18 εκατομμύρια ημερήσιες δόσεις, σε άλλη - 3,7 περιπτώσεις ανά 100.000 χρήστες ή 1,5 περιπτώσεις ανά 100.000 συνταγές [23, 85]. Η μικροκυψελιδική στεάτωση είναι μια χαρακτηριστική ηπατική βλάβη που προκαλείται από υψηλές ενδοφλέβιες δόσεις και από χολόσταση με χαμηλές στοματικές δόσεις [10]. Η μινοκυκλίνη, μη καταχωρισμένη στη Ρωσική Ομοσπονδία, μαζί με τη νιτροφουραντοΐνη, συχνότερα μεταξύ των αντιβακτηριακών φαρμάκων προκαλεί χρόνια αυτοάνοση ηπατίτιδα [86].

Όταν χρησιμοποιείτε έναν εκπρόσωπο της ομάδας γλυκυκυκλίνης της γλυκυκυκλίνης τιγεκυκλίνης DILP που έχει πρόσφατα εμφανιστεί στην αγορά, δεν έχει περιγραφεί ακόμη [10].

Σουλφοναμίδες και συν-τριμοξαζόλη

Οι σουλφοναμίδες και η συν-τριμοξαζόλη μπορούν να προκαλέσουν χολόσταση και νέκρωση των ηπατικών κυττάρων. Σε μια μελέτη ελέγχου περιπτώσεων, η αναλογία πιθανότητας εμφάνισης DILI με σουλφοναμίδες ήταν 11,4 και ο αριθμός νοσηλείας ανά εκατομμύριο ασθενείς που έλαβαν θεραπεία 10 ημερών ήταν 4,8 περιπτώσεις [56]. Το πιο ηπατοτοξικό φάρμακο σε αυτήν την ομάδα είναι η σουλφασαλαζίνη [10]. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας βρετανικής μελέτης, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών από το ήπαρ με τη χρήση του είναι 1 στους 1.000 καταναλωτές και είναι παρόμοια με εκείνη για την αμοξικιλλίνη / κλαβουλανικό [23]. Οι περισσότερες από τις ηπατοτοξικές αντιδράσεις των σουλφοναμιδίων είναι ήπιες και αυτοδιαλυτές μέσα σε λίγες εβδομάδες μετά τη διακοπή, αλλά έχουν επίσης αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων ηπατικής ανεπάρκειας με κοκκινοξαζόλη [87, 88]. Ο κίνδυνος ηπατοτοξικών αντιδράσεων σουλφοναμιδίων είναι υψηλότερος σε αργούς ακετυλιωτές [89].

Λινκοσαμίδες

Το πιο καλά μελετημένο φάρμακο στην ομάδα λινκοσαμίδης είναι η κλινδαμυκίνη. Χαρακτηρίζεται από μικτό τύπο ηπατικής βλάβης [10]. Στο 50% των ασθενών, παρατηρείται ασυμπτωματική αύξηση των επιπέδων ALT, η οποία επανέρχεται στο φυσιολογικό παρά τη συνεχιζόμενη θεραπεία [2]. Το σοβαρό DILI είναι σπάνιο [90].

Οξαζολιδινόνες

Έχει αναφερθεί ένα μόνο κρούσμα σοβαρής ηπατικής ανεπάρκειας και γαλακτικής οξέωσης με μακροχρόνια θεραπεία με λινεζολίδη και μικροσκοπική στεάτωση έχει εντοπιστεί σε βιοψία ήπατος [91]. Αυτή η βλάβη σχετίζεται με δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων υπό την επήρεια του φαρμάκου [92].

Νιτροφουράνια

Το πιο καλά μελετημένο φάρμακο σε αυτήν την ομάδα είναι η νιφουραντοΐνη. Μπορεί να προκαλέσει οξεία (χολοστατική ή κοκκιωματώδη) ηπατίτιδα [56] ή χρόνια αυτοάνοση ηπατίτιδα με το σχηματισμό αντιπυρηνικών αντισωμάτων, αντισωμάτων στους λείους μυς, υπεργαμμοσφαιριναιμίας και τυπικά ιστολογικά ευρήματα Η συχνότητα του DILI είναι χαμηλή - περίπου 0,0003% [2]. Η μακροχρόνια χρήση του φαρμάκου (περισσότερο από 10 ημέρες) θεωρείται ένας από τους κύριους παράγοντες κινδύνου. Η πρόγνωση είναι γενικά καλή, κατά κανόνα, η απόσυρση του φαρμάκου οδηγεί σε ταχεία βελτίωση. Οι ηπατοτοξικές αντιδράσεις περιγράφονται κυρίως στις γυναίκες, αλλά αυτό σχετίζεται με την κυρίαρχη χρήση της νιτροφουραντοΐνης για την πρόληψη και τη θεραπεία μη επιπλοκών λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος σε αυτήν την κατηγορία ασθενών..

Άλλα αντιβακτηριακά φάρμακα

Η υπερβιλερυθριναιμία είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια με μακροχρόνια χρήση φουσιδικού οξέος [93]. Μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενες χολοστατικές αντιδράσεις, ειδικά όταν χορηγούνται ενδοφλεβίως. Αυτές οι βλάβες μπορεί να βασίζονται σε δύο μηχανισμούς της επαγόμενης από φάρμακα βλάβης της απέκκρισης της χολής [94].

Τα παράγωγα της νιτροϊμιδαζόλης, συμπεριλαμβανομένου του πιο ευρέως χρησιμοποιούμενου φαρμάκου σε αυτήν την ομάδα, η μετρονιδαζόλη, σπάνια σχετίζονται με ηπατοτοξικότητα, ιδιαίτερα σοβαρή. Στη διαθέσιμη βιβλιογραφία, υπάρχει μόνο μία αναφορά σχετικά με την ανάπτυξη ημικρανικής ηπατικής ανεπάρκειας όταν χρησιμοποιείται σε μια νεαρή γυναίκα με ιστορικό ίκτερου κατά τη λήψη αυτού του φαρμάκου [95], καθώς και τέσσερις αναφορές μέτριας ή σοβαρής ηπατοτοξικότητας, συμπεριλαμβανομένης μιας περίπτωσης που απαιτεί μεταμόσχευση ήπατος λόγω μαζικής υποξείας νέκρωσης. σε ασθενείς που έλαβαν το συνδυασμένο φάρμακο μετρονιδαζόλη και σπιραμυκίνη [73].

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις χολόστασης και ίκτερου με χλωραμφενικόλη. Δεδομένου ότι η χρήση του φαρμάκου για αρκετές δεκαετίες περιορίζεται αυστηρά στις περισσότερες χώρες λόγω σοβαρών αιματολογικών αντιδράσεων, δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθεί ο κίνδυνος ηπατοτοξικών αντιδράσεών του σε φαρμακοεπιδημιολογικές μελέτες, που διεξήχθησαν κυρίως στη Βόρεια Αμερική και τη Δυτική Ευρώπη. Η χλωραμφενικόλη είναι ένας αναστολέας των μικροσωμικών ενζύμων του ήπατος, επομένως ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας μπορεί να αυξηθεί με τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων.

Μια πιο λεπτομερής περιγραφή των ηπατοτοξικών αντιδράσεων κατά τη χρήση αντιβακτηριακών παραγόντων παρουσιάζεται στον πίνακα. (βλ. πίνακα "Συχνότητα και χαρακτηριστικά των ηπατοτοξικών αντιδράσεων που προκαλούνται από τους πιο διαδεδομένους αντιβακτηριακούς παράγοντες [10]" στις σελίδες 32-33).

Έτσι, τα αντιβακτηριακά φάρμακα, παρά τη σχετικά χαμηλή συχνότητα εμφάνισης ηπατοτοξικών αντιδράσεων, ιδιαίτερα σοβαρών, μπορούν γενικά να προκαλέσουν DILI. Κατά τη συνταγογράφηση αντιβιοτικών, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη γνωστοί παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που χαρακτηρίζουν συγκεκριμένα φάρμακα (βλ. Πίνακα «Συχνότητα και χαρακτηριστικά ηπατοτοξικών αντιδράσεων που προκαλούνται από τους πιο διαδεδομένους αντιβακτηριακούς παράγοντες [10]» στις σελίδες 32-33). Σε πολλές περιπτώσεις, ηπατοτοξικές αντιβιοτικές αντιδράσεις είναι ιδιοσυγκρασιακής φύσης και δεν μπορούν να προβλεφθούν, επομένως, προτού εντοπιστούν οι γενετικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξή τους και αναπτυχθούν φαρμακογενετικές δοκιμές διαθέσιμες για ρουτίνα χρήση, το κύριο μέτρο για την πρόληψη της σοβαρής DILI είναι η επαγρύπνηση των γιατρών και των ασθενών κατά. σημάδια ηπατοτοξικότητας και σε περίπτωση εμφάνισής τους - ταχεία απόσυρση του φαρμάκου [10].

Βιβλιογραφία

  1. Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C. et al. Ηπατική βλάβη που προκαλείται από ναρκωτικά: ανάλυση 461 περιστατικών που υποβλήθηκαν στο ισπανικό μητρώο για περίοδο 10 ετών // Γαστρεντερολογία. 2005; 129: 512-21.
  2. Leitner J. M., Graninger W., Thalhammer F. Ηπατοτοξικότητα των αντιβακτηριακών: Παθομηχανισμοί και κλινικές // Μόλυνση. 2010; 38: 3-11.
  3. Mengoli M., Parmeggiani D., Mengoli M. C. et al. Ηπατοτοξικότητα που προκαλείται από τα ναρκωτικά: κλινικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά 26 ασθενών και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας // Recenti Prog Med. 2011, Ιούνιος 102 (6): 253-260.
  4. Biour M., Jaillon P. Ηπατικές ασθένειες που προκαλούνται από φάρμακα. Pathol Biol (Παρίσι). 1999; 47: 928-937.
  5. Bell L. N., Chalasani N. Epidemiology of Idiosyncratic-προκαλούμενη από φάρμακα ηπατικού τραύματος // Semin Liver Dis. 2009; 29 (4): 337-347.
  6. Robles M., Toscano Ε., Cotta J. et al. Ηπατική τοξικότητα που προκαλείται από αντιβιοτικά: μηχανισμοί, κλινικά χαρακτηριστικά και αξιολόγηση αιτιότητας // Curr Drug Saf. 2010, 2 Ιουλίου 5 (3): 212-222.
  7. Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A. Ηπατοτοξικότητα που προκαλείται από τα ναρκωτικά: δεδομένα από τη Σερβική βάση δεδομένων φαρμακοεπαγρύπνησης // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011, Απρ. 20 (4): 416-423.

Για τον υπόλοιπο κατάλογο αναφορών, επικοινωνήστε με το συντακτικό γραφείο.

E. A. Ushkalova *, Ιατρός Ιατρικών Επιστημών
E. A. Korovyakova **, Υποψήφιος Ιατρικών Επιστημών, Αναπληρωτής Καθηγητής

* Το FGBU NTs AGiP πήρε το όνομά του από τον Ακαδημαϊκό V.I. Kulakov του Υπουργείου Υγείας και Κοινωνικής Ανάπτυξης της Ρωσικής Ομοσπονδίας,
** RUDN, Μόσχα

Ηπατική ανεπάρκεια

Γενικές πληροφορίες

Το ήπαρ εκτελεί πολλές λειτουργίες στο σώμα, είναι το «βιοχημικό εργαστήριο» του σώματος. Με διάφορες ασθένειες αυτού του οργάνου ή βλάβες (δηλητήρια, τοξίνες), αναπτύσσεται ηπατική ανεπάρκεια. Ο όρος «ηπατική ανεπάρκεια» χρησιμοποιείται για να συνδυάσει το σύμπλοκο συμπτωμάτων που σχετίζεται με διάφορες διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, ως αποτέλεσμα του οποίου αναπτύσσεται μια απόκλιση μεταξύ των αναγκών του σώματος και των λειτουργικών ικανοτήτων του ήπατος..

Οι κύριες λειτουργίες του ήπατος (αποτοξίνωση, συνθετική, ρύθμιση των μεταβολικών διεργασιών) επηρεάζονται σε διάφορους βαθμούς. Εάν η λειτουργία σχηματισμού πρωτεϊνών του ήπατος διαταράσσεται μεμονωμένα, αυτό είναι ένα σύνδρομο ηπατοκυτταρικής ανεπάρκειας. Η ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια αξιολογείται από το επίπεδο της λευκωματίνης στο αίμα. Εάν μία ή περισσότερες λειτουργίες έχουν υποστεί ζημιά, η λειτουργικότητα μπορεί να αντισταθμιστεί ή να προχωρήσει στην ανάπτυξη ενός κώματος. Από αυτήν την άποψη, δεν υπάρχει κανένας ορισμός της "ηπατικής ανεπάρκειας". Ορισμένοι συγγραφείς θεωρούν ότι η ηπατική ανεπάρκεια αποτελεί παραβίαση της λειτουργίας της, ενώ άλλοι πιστεύουν ότι αυτός ο όρος ισχύει μόνο στην περίπτωση ανάπτυξης ηπατικής εγκεφαλοπάθειας - μια επιπλοκή της αποζημιωμένης ηπατικής ανεπάρκειας.

Ο λόγος για την αποσυμπίεση των λειτουργιών είναι η μαζική νέκρωση των ηπατοκυττάρων με τοξική, ιική ή ισχαιμική βλάβη στο αρχικά υγιές ήπαρ ή επιδείνωση χρόνιας ηπατικής νόσου, όταν, για οποιονδήποτε λόγο (αιμορραγία, ηπατική χειρουργική επέμβαση για κίρρωση ή όγκο), αναπτύσσεται οξεία αποζημίωση μιας χρόνιας νόσου. Η ανάπτυξη ηπατικής ανεπάρκειας υποδεικνύει ότι περισσότερο από το 75-80% των ηπατικών κυττάρων έχουν πέσει εκτός λειτουργίας. Η λειτουργία αποτοξίνωσης του οργάνου είναι εξασθενημένη και ένας αριθμός τοξικών ουσιών (ινδόλη, αμμωνία, σκετόλη, φαινόλη, λιπαρά οξέα) εισέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία, προκαλώντας την ανάπτυξη εγκεφαλοπάθειας και κώματος.

Η ηπατική ανεπάρκεια αναπτύσσεται συχνότερα στο πλαίσιο της οξείας και χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας. Στη δεύτερη θέση μεταξύ των αιτιών στους άνδρες είναι η αλκοολική ηπατική βλάβη με την ανάπτυξη κίρρωσης. Η οξεία ηπατική ανεπάρκεια στις γυναίκες σχετίζεται κυρίως με την ιική ηπατίτιδα Ε, ειδικά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αυξάνοντας τη θνησιμότητα έως και 25%. Σε αυτό το άρθρο, θα εξετάσουμε τα συμπτώματα αυτής της κατάστασης και τις κύριες οδηγίες για τη διόρθωσή της.

Παθογένεση

Η παθογένεση αυτής της κατάστασης βασίζεται σε τεράστια βλάβη στα ηπατικά κύτταρα (νέκρωση), με αποτέλεσμα να επηρεάζονται οι λειτουργίες του ήπατος και άλλων οργάνων - κυρίως του κεντρικού νευρικού συστήματος, των πνευμόνων, των νεφρών, της αιμοδυναμικής, της διάχυσης των ιστών και της ανάπτυξης μεταβολικής οξέωσης. Τελικά, αναπτύσσεται σοβαρή ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων. Η νέκρωση είναι το αποτέλεσμα μιας υπερανοσοαπόκρισης σε έναν επιβλαβή παράγοντα. Η διαδικασία εξαπλώνεται, με τη συμμετοχή μεγάλου αριθμού υγιών ηπατοκυττάρων, και έχει τον χαρακτήρα μιας αλυσιδωτής αντίδρασης με την ανάπτυξη μαζικής βλάβης. Η σοβαρότητα της ηπατικής ανεπάρκειας εξαρτάται από τον αριθμό των κατεστραμμένων ηπατοκυττάρων και από τη διάρκεια της περιόδου θανάτου τους. Αν νωρίτερα πιστεύαμε ότι ο μηχανισμός θανάτου ηπατικών κυττάρων είναι η ανάπτυξη νέκρωσης, τώρα εξετάζεται και μελετάται ένας άλλος μηχανισμός θανάτου τους, δηλαδή η απόπτωση (δηλαδή ο αυτοπρογραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Αποκαλύφθηκε ότι με σοβαρή κυτταρική βλάβη, αναπτύσσεται νέκρωση και με ασήμαντη βλάβη, επικρατεί απόπτωση.

Δεδομένου ότι το συκώτι συμμετέχει στο μεταβολισμό των υδατανθράκων, των λιπών και των πρωτεϊνών, η σύνθεση των βιταμινών, όταν η λειτουργία του είναι εξασθενημένη, αλλάζουν όλοι αυτοί οι δείκτες. Οι διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων χαρακτηρίζονται από μια τάση υπογλυκαιμίας, η οποία σχετίζεται με μείωση της ποσότητας γλυκογόνου στο ήπαρ. Η υπογλυκαιμία σε ασθενείς εκδηλώνεται από ζάλη, αδυναμία και διάφορες αυτόνομες διαταραχές. Οι διαταραχές του μεταβολισμού του λίπους εκδηλώνονται με παραβίαση της σύνθεσης των τριγλυκεριδίων, της χοληστερόλης, των φωσφολιπιδίων, των χολικών οξέων, των λιποπρωτεϊνών. Στο αίμα, το επίπεδο των λιποπρωτεϊνών και της χοληστερόλης μειώνεται και μια έλλειψη χολικών οξέων εμφανίζεται στο έντερο. Οι διαταραχές του μεταβολισμού των πρωτεϊνών εκδηλώνονται με μείωση της αλβουμίνης στο αίμα, η σύνθεση της οποίας μειώνεται απότομα. Η ανεπάρκεια τους οδηγεί στην εμφάνιση υπερϋδάτωσης ιστού και οιδήματος (με πύλη υπέρταση, εμφανίζεται ασκίτης). Η σύνθεση των α και β-σφαιρινών μειώνεται επίσης. Η δυσπρωτεϊναιμία οδηγεί σε μείωση του συντελεστή αλβουμίνης-σφαιρίνης.

Η σύνθεση σημαντικών παραγόντων πήξης επηρεάζεται, γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη αιμορραγίας. Ο δείκτης προθρομβίνης χρησιμεύει ως δείκτης της σοβαρότητας της ηπατικής ανεπάρκειας - όσο χαμηλότερη είναι, τόσο πιο σοβαρή είναι η βλάβη του. Η σύνθεση των πρωτεϊνών μεταφοράς είναι μειωμένη, η οποία προκαλεί την ανάπτυξη ανεπάρκειας σιδήρου και αναιμίας έλλειψης Β12. Διακόπτεται επίσης η σύνθεση των βιταμινών, ιδίως των βιταμινών Α και Β6. Οι ορμονικές διαταραχές εμφανίζονται λόγω της ανεπάρκειας των πρωτεϊνών μεταφοράς και σε συνδυασμό με παραβίαση της μετατροπής των ορμονών στο ήπαρ.

Δεδομένου ότι τα αμινοξέα δεν χρησιμοποιούνται στη σύνθεση πρωτεϊνών, η ποσότητα τους στο αίμα αυξάνεται (υπεραμινοξυαιμία) και η απέκκρισή τους στα ούρα αυξάνεται (τα νεφρά δεν μπορούν να τα απορροφήσουν και να τα επιστρέψουν στην κυκλοφορία του αίματος). Όσο περισσότερο εξασθενεί η ηπατική λειτουργία, τόσο υψηλότερο είναι το επίπεδο της αμμωνίας στο αίμα (αυτό είναι ένα τοξικό τελικό προϊόν του μεταβολισμού των πρωτεϊνών), καθώς το ήπαρ είναι το κύριο όργανο για την εξουδετέρωση αυτού του προϊόντος και δεν φέρνει το μεταβολισμό του στο σχηματισμό της ουρίας.

Η αποδυνάμωση της αντιτοξικής λειτουργίας εκφράζεται σε μείωση της εξουδετέρωσης και των τοξικών προϊόντων - ινδόλης, σκατόλης, νιτροβενζολίου, φαινόλης, putrescine, που προέρχονται από τα έντερα. Η αποδυνάμωση των ηπατικών μακροφάγων μειώνει τη λειτουργία φραγμού του ήπατος: αντιγόνα, μικρόβια, τοξίνες και ανοσοσύμπλοκα εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος, επομένως, τέτοιοι ασθενείς συχνά αναπτύσσουν μολυσματικές, αλλεργικές και ανοσολογικές ασθένειες. Η τοξαιμία αναπτύσσεται ακόμη και συνοδεύεται από υψηλό πυρετό, λευκοκυττάρωση, αιμόλυση ερυθροκυττάρων, νεφρική ανεπάρκεια και εμφάνιση διαβρώσεων στα έντερα. Η επίδραση των τοξικών ουσιών στον εγκέφαλο (κυρίως αμμωνία) αναστέλλει τις διεργασίες σε αυτό, προκαλώντας ηπατική εγκεφαλοπάθεια, η οποία μετατρέπεται σε κώμα.

Ταξινόμηση

Ανάλογα με το ρυθμό ανάπτυξης, η ηπατική ανεπάρκεια χωρίζεται σε:

  • Αιχμηρός.
  • Χρόνιος.

Η οξεία ηπατική ανεπάρκεια χαρακτηρίζεται από ταχέως προοδευτική βλάβη και συνοδεύεται από υψηλό ποσοστό θανάτων. Υπάρχει επίσης ένας άλλος όρος για οξεία ηπατική ανεπάρκεια - «φλεγμονώδης ηπατική ανεπάρκεια», καθώς και «υπεροξεία» και «υποξεία». Όλα αυτά δείχνουν μια ταχέως αναπτυσσόμενη δυσλειτουργία ενός προηγουμένως υγιούς ήπατος και την ανάπτυξη εγκεφαλοπάθειας. Η οξεία μορφή εκδηλώνεται με σοβαρή πήξη (διαταραχή πήξης του αίματος) και ποικίλους βαθμούς ηπατικής εγκεφαλοπάθειας. Με πορεία υπεραξίας, εμφανίζονται σημάδια εγκεφαλοπάθειας 1-7 ημέρες μετά την έναρξη του ίκτερου, με οξεία, εμφανίζεται από 8-28 ημέρες και με υποξεία - μετά από 4-12 εβδομάδες.

Η οξεία ηπατική ανεπάρκεια αναπτύσσεται σε ιογενή ηπατίτιδα, δηλητηρίαση με δηλητήρια, βιομηχανικές τοξίνες, υποκατάστατα αλκοόλ, φάρμακα, ιός έρπητα και κυτταρομεγαλοϊό, ιό Coxsackie, σηψαιμία με απόστημα ήπατος, μετάγγιση άλλου αίματος. Με την έγκαιρη θεραπεία, αυτή η μορφή μπορεί να είναι αναστρέψιμη..

Η χρόνια ηπατική ανεπάρκεια εμφανίζεται με κίρρωση του ήπατος, όγκους αυτού του οργάνου. Η χρόνια ανεπάρκεια είναι επίσης δυνατή με διαταραχές ηλεκτρολυτών και αναπτύσσεται μετά από χειρουργικές επεμβάσεις..

Αναπτύσσεται αργά - αρκετές εβδομάδες ή μήνες. Ωστόσο, η παρουσία προκλητικών παραγόντων (κατανάλωση αλκοόλ, γαστρική αιμορραγία, ταυτόχρονη λοίμωξη, κόπωση, αφαίρεση μεγάλου όγκου ασκητικού υγρού ή λήψη υψηλών δόσεων διουρητικών) προκαλεί γρήγορα την ανάπτυξη ηπατικού κώματος.

Διακρίνονται τα ακόλουθα στάδια ηπατικής ανεπάρκειας:

  • Αρχικό (ή αποζημίωση).
  • Σοβαρή (χαρακτηρίζεται από αποζημίωση της ηπατικής λειτουργίας).
  • Τερματικό.

Υπάρχουν επίσης τύποι:

  • Απόλυτη και σχετική ηπατική ανεπάρκεια (εμφανίζεται στο πλαίσιο της υπερφόρτωσης του ήπατος).
  • Σύνολο - με αυτό, όλες οι ηπατικές λειτουργίες μειώνονται.
  • Μερική - υπάρχει παραβίαση ορισμένων λειτουργιών.
  • Μικρή ηπατική ανεπάρκεια - εμφανίζεται χωρίς εγκεφαλοπάθεια.
  • Μεγάλη ηπατική ανεπάρκεια εμφανίζεται με εγκεφαλοπάθεια.

Αιτίες

Οι λόγοι για την ανάπτυξη χρόνιας ανεπάρκειας:

  • Κίρρωση.
  • Όγκοι.
  • Παρασιτικές ασθένειες του ήπατος (κυψελιδική κατάκλιση).
  • Σοβαρές μορφές προοδευτικής χρόνιας ηπατίτιδας.
  • Σκληρυντική χολαγγειίτιδα.

Παράγοντες που προκαλούν ηπατική ανεπάρκεια σε χρόνιες παθήσεις:

  • Η πρόσληψη αλκοόλ.
  • Υπερβολικό φορτίο πρωτεΐνης.
  • Φυσική άσκηση.
  • Απώλεια υγρών λόγω διάρροιας, εμέτου, λήψης διουρητικών ή αφαίρεσης ασκητικού υγρού.
  • Αιμορραγία με την ανάπτυξη αναιμίας και υποογκαιμίας.
  • Μετάγγιση αίματος.
  • Χειρουργικές επεμβάσεις.
  • Λήψη βενζοδιαζεπίνης, αντικαταθλιπτικών, μορφίνης.

Εάν μιλάμε για οξεία ηπατική ανεπάρκεια, τότε προκαλείται από:

  • Λήψη φαρμάκων. Τα ηπατοτοξικά είναι νιτροφουράνια, παρακεταμόλη, βαρβιτουρικά, ριφαμπικίνη, αναισθητικά εισπνοής, χλωροπρομαζίνη, σουλφοναμίδια.
  • Οι φαρμακευτικές βλάβες προχωρούν με διαφορετικούς τρόπους: από μια ασυμπτωματική αύξηση των ηπατικών ενζύμων έως την οξεία ηπατική ανεπάρκεια και την κίρρωση. Είναι γνωστό ότι μια ημερήσια δόση 10 g παρακεταμόλης είναι ηπατοτοξική, αλλά περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας μπορούν να παρατηρηθούν όταν λαμβάνονται 3-4 g την ημέρα. Περιπτώσεις οξείας ηπατικής ανεπάρκειας συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κεφοταξίμη, κεφτριαξόνη, κεφαζολίνη, κεφουροξίμη, καθώς και φθοροκινολόνες (σιπροφλοξασίνη, λεβοφλοξασίνη). Το πιο ηπατοτοξικό σουλφοναμίδιο είναι η σουλφασαλαζίνη. Τις περισσότερες φορές, οι ηπατοτοξικές αντιδράσεις κατά τη λήψη σουλφοναμιδίων είναι εύκολες, αλλά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις φλεγμονώδους ανεπάρκειας μετά τη χρήση κο-τριμοξαζόλης. Αξίζει επίσης να επισημανθούν τα κυτταροστατικά που χρησιμοποιούνται σε καρκινοπαθείς, τα οποία συχνά οδηγούν σε ηπατική ανεπάρκεια..
  • Δηλητηρίαση με ηπατοτροπικά δηλητήρια (τετραχλωροαιθάνιο, φώσφορος, τετραχλωράνθρακας, νιτρικά τολουόλιο, αρσενικό, διχλωροαιθάνιο, χλωροφόρμιο).
  • Βλάβη στο ήπαρ.
  • Δηλητηρίαση από μανιτάρια.
  • Σηπτικές συνθήκες.
  • Σημαντικά εγκαύματα, σηπτική άμβλωση, σοκ.
  • Ιική βλάβη του ήπατος.
  • Αυτοάνοση ηπατίτιδα που χαρακτηρίζεται από μια ταχύτατα προοδευτική, σοβαρή πορεία.
  • Θρόμβωση των ηπατικών φλεβών και των αρτηριών.
  • Ισχαιμική ηπατική βλάβη σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανακοπή και παρατεταμένη ανάνηψη.

Συμπτώματα ηπατικής ανεπάρκειας

Κοινά σημεία ηπατικής ανεπάρκειας που χαρακτηρίζουν τους άνδρες και τις γυναίκες:

  • Ο ίκτερος, που είναι όταν το ήπαρ δεν μπορεί να μεταβολίσει τη χολερυθρίνη. Η εμφάνισή του θεωρείται δυσμενής ένδειξη, καθώς δείχνει εκτεταμένη βλάβη στον ιστό του. Όσο υψηλότερο είναι το επίπεδο της χολερυθρίνης, τόσο σοβαρότερη είναι η ανεπάρκεια στον ασθενή.
  • Γήινο γκρι χρώμα δέρματος με κίτρινη.
  • Κακή όραση στο σκοτάδι, η οποία αποτελεί ένδειξη μειωμένου μεταβολισμού της βιταμίνης.
  • Ναυτία, έμετος, κακή όρεξη, αδυναμία και κόπωση.
  • Ηπατικές παλάμες (palmar ερύθημα) - συμμετρική ερυθρότητα των παλάμων, ειδικά στην περιοχή του πρώτου δακτύλου. Όταν πατηθεί, η ερυθρότητα εξαφανίζεται και επανεμφανίζεται γρήγορα μετά τη διακοπή της έκθεσης.
  • Ομαλή γλώσσα σμέουρων λόγω ατροφίας των θηλών.
  • Αγγειακοί αστερίσκοι - αγγειώματα, από τα οποία αναχωρούν μικρά κλαδιά αγγείων με τη μορφή ακτίνων. Εμφανίζονται στο δέρμα του λαιμού, του προσώπου, του ώμου, των χεριών και του κορμού. Οι αγγειακοί αστερίσκοι (που ονομάζονται telangiectasias) ανιχνεύονται στις βλεννογόνους μεμβράνες του στόματος.
  • Μία σταθερή αύξηση της θερμοκρασίας με μη αντιρροπούμενη κίρρωση παρατηρείται στο ένα τρίτο των ασθενών. Αυτό οφείλεται στην είσοδο βακτηρίων από το έντερο μέσω των πορτοσυστητικών εξασφαλίσεων στη ροή του αίματος. Στο τελικό στάδιο της ηπατικής ανεπάρκειας, μπορεί να αναπτυχθεί σηψαιμία..
  • Η ανάπτυξη ασκίτη σημειώνεται με προοδευτική βλάβη των ινωτικών οργάνων και την ανάπτυξη πυλαίας υπέρτασης. Οι ασκίτες σχετίζονται επίσης με μειωμένα επίπεδα αλβουμίνης.
  • Γαστρεντερική αιμορραγία, ρινορραγίες, φάρυγγες ή σημεία ένεσης.
  • Οι αρρυθμίες (μαρμαρυγή, κοιλιακές εξωσυστόλες), μυοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα, βραδυκαρδία, πνευμονικό οίδημα υποδηλώνουν μη αντισταθμιζόμενη ηπατική ανεπάρκεια.
  • Οσμή ήπατος.
  • Οι διαταραχές της κίνησης και οι ψυχικές διαταραχές είναι σημάδια ανάπτυξης εγκεφαλοπάθειας.
  • ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ.

Υπάρχουν επίσης χαρακτηριστικά φύλου:

  • Στους άνδρες, αποκαλύπτεται η διεύρυνση των μαστικών αδένων (γυναικομαστία, μονομερής ή διμερής), ανικανότητα, ατροφία των όρχεων. Επίσης, εμφανίζεται μια γυναικεία ανάπτυξη τριχών, η εξαφάνιση των μαλλιών στο στήθος, την κοιλιά και το πηγούνι. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι το ήπαρ χάνει την ικανότητά του να απενεργοποιεί τα οιστρογόνα και συσσωρεύονται σε περίσσεια στους άνδρες.
  • Τα συμπτώματα στις γυναίκες χαρακτηρίζονται από μείωση της ηβικής ανάπτυξης των μαλλιών, μείωση της επιθυμίας, ατροφία της μήτρας και των μαστικών αδένων και ανωμαλίες της εμμήνου ρύσεως.

Στο αρχικό στάδιο της ηπατικής ανεπάρκειας, η κατάσταση του ασθενούς παραμένει ικανοποιητική, υπάρχει μη εκφρασμένη δυσπεψία (ναυτία, έμετος). Οι δείκτες της ηπατικής λειτουργίας αλλάζουν ελαφρώς. Σε ένα έντονο στάδιο, εμφανίζεται σημαντική αδυναμία, ίκτερος, πυρετός, δυσπεπτικό σύνδρομο, υποβιταμίνωση, οίδημα, αιμορραγικές εκδηλώσεις.

Χαρακτηρίζεται από βαθιές μεταβολικές διαταραχές, δυστροφικά φαινόμενα σε διάφορα όργανα, σοβαρή εξάντληση. Σημάδια πλησιάζοντας ηπατικού κώματος. Στο τελικό στάδιο, υπάρχει έντονη αδυναμία, ίκτερος, ηπατική οσμή από το στόμα, κνησμός, οίδημα, ασκίτης. Είναι δυνατή η ανάπτυξη σηπτικού πυρετού. Μετά από αυτό, αναπτύσσεται υποθερμία και μειώνεται η αρτηριακή πίεση. Τα αντανακλαστικά μειώνονται, το πρόσωπο καλύπτεται, οι κλονικοί σπασμοί και οι μυϊκοί σπασμοί. Ο ρυθμός της αναπνοής αλλάζει, η αντίδραση των μαθητών εξαφανίζεται και αναπτύσσονται τα προκαρώματα και κώμα.

Το πρόκωμα εκδηλώνεται με σύγχυση συνείδησης, παραλήρημα, τρόμο στα χέρια και τα βλέφαρα, διαταραχές ομιλίας, αυξημένα αντανακλαστικά, διαταραχή γραφής. Στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα, ο α-ρυθμός επιβραδύνεται και τα σ-κύματα εμφανίζονται. Με ένα ηπατικό κώμα, η συνείδηση ​​απουσιάζει, το πρόσωπο γίνεται σαν μάσκα, εμφανίζεται μια ηπατική οσμή, η αντίδραση στα ερεθίσματα εξαφανίζεται, εμφανίζονται κλονικοί σπασμοί, η λειτουργία των σφιγκτήρων διακόπτεται, η αναπνοή σταματά..

Αναλύσεις και διαγνωστικά

Η διάγνωση της ηπατικής ανεπάρκειας βασίζεται σε βιοχημικά κλινικά και ηλεκτροεγκεφαλογγραφικά δεδομένα:

  • Αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης (άμεσα και έμμεσα).
  • Αυξάνει τα επίπεδα AST, ALT και αλκαλικής φωσφατάσης.
  • Αυξάνεται το επίπεδο του υπολειμματικού αζώτου, της αμμωνίας και άλλων τοξικών προϊόντων.
  • Η περιεκτικότητα σε λευκωματίνη στο αίμα μειώνεται.
  • Αυξημένη δοκιμή θυμόλης.
  • Μειώνει τα επίπεδα ινωδογόνου, νατρίου, καλίου και χοληστερόλης.
  • Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων.
  • Μειωμένα επίπεδα παραγόντων πήξης.
  • Υπογλυκαιμία λόγω αυξημένων επιπέδων ινσουλίνης.
  • Ορολογικές εξετάσεις για ιογενή ηπατίτιδα.
  • Αυτοάνοσο δείκτες.

Μερικές φορές χρησιμοποιείται μια ενόργανη ερευνητική μέθοδος - ηπατογραφία, η οποία πραγματοποιείται με την προετοιμασία της Βεγγάλης ροζ. Με το πώς αλλάζει ο ρυθμός και ο βαθμός απορρόφησης από το ήπαρ του Rose Bengal, γίνεται ένα συμπέρασμα σχετικά με τον βαθμό ηπατικής ανεπάρκειας.

Θεραπεία ηπατικής ανεπάρκειας

Η θεραπεία για αυτήν την πάθηση περιλαμβάνει:

  • Θεραπεία της υποκείμενης νόσου.
  • Θεραπεία έγχυσης για την εξάλειψη των διαταραχών όγκου και νερού-ηλεκτρολυτών.
  • Μειωμένα επίπεδα αμμωνίας στο αίμα.
  • Θεραπεία της πήξης του αίματος (χρησιμοποιήστε ένα αιμοστατικό ανάλογο φαρμάκου βιταμίνης Κ-Menadion 300 mg ανά ημέρα).
  • Καταπολέμηση εγκεφαλικού οιδήματος (διουρητικά από το στόμα και οσμωτικό διουρητικό μαννιτόλη IV).
  • Περιορισμός της πρόσληψης πρωτεΐνης (η πρωτεΐνη περιορίζεται σε 30-40 g, λίπη έως 60 g την ημέρα και υδατάνθρακες έως 200 g).
  • Σε οξεία ηπατική ανεπάρκεια, ο καθαρισμός του εντέρου πραγματοποιείται για τη μείωση της απορρόφησης των προϊόντων αποσύνθεσης. Τα ενδοφλέβια υγρά εγχύονται έως και 3000 ml την ημέρα. Μπορεί να είναι διάλυμα γλυκόζης, Neohemodez, 30% μαννιτόλη, Refortan, Gelofuzin, Stabizol. Για την εξάλειψη των διαταραχών της αιμόστασης, το πλάσμα μεταγγίζεται και σε περίπτωση αναιμίας - μάζας ερυθροκυττάρων.

Στην ιική ηπατίτιδα Β, συνταγογραφούνται ανάλογα νουκλεοσιδίων: Lamivudine, Entecavir, Tenofovir, Telbivudine, τα οποία δίνουν καλά αποτελέσματα. Τα ανάλογα νουκλεοσιδίων συνταγογραφούνται για μικρό χρονικό διάστημα. Σε περίπτωση ηπατίτιδας από ηπαϊό, πραγματοποιείται θεραπεία με ακυκλοβίρη (10-30 mg ανά kg σωματικού βάρους ανά ημέρα). Με ηπατική ανεπάρκεια που προκαλείται από ιική ηπατίτιδα A, E και C, δεν συνιστάται η χρήση αντιιικών φαρμάκων. Σε περίπτωση βλάβης του φαρμάκου με παρακεταμόλη, συνταγογραφείται ενεργός άνθρακας (1 g / kg σωματικού βάρους κατά την πρώτη ώρα). Συνταγογραφείται όσο το δυνατόν νωρίτερα εάν έχουν περάσει λιγότερες από 4 ώρες από τη λήψη παρακεταμόλης. Στη συνέχεια, μεταβαίνουν στην εισαγωγή της Ν-ακετυλοκυστεΐνης.

Σε περίπτωση δηλητηρίασης από μανιτάρια, η θεραπεία ξεκινά με πλύση στομάχου, την εισαγωγή ενεργού άνθρακα μέσω ενός καθετήρα. Συνδέει την αμοτοξίνη (μυκητιακό δηλητήριο), το οποίο δίνει καλύτερη επιβίωση στον ασθενή. Στη συνέχεια εκτελείται θεραπεία με έγχυση για την αναπλήρωση της σύνθεσης νερού-ηλεκτρολύτη του αίματος.

Πρόσθετες μέθοδοι θεραπείας περιλαμβάνουν το διορισμό ηπατοπροστατευτικών με βάση τη σιλυμαρίνη - βιολογικά δραστικές ουσίες του γαϊδουράγκαθου. Η δράση της σιλυμαρίνης (παρασκευάσματα Karsil, Darsil, Geparsil, Legalon, Silarsil) βασίζεται στην ικανότητά της να αντιστέκεται στη σύλληψη της α-αμανιτίνης (της πιο δηλητηριώδους τοξίνης) από τα ηπατικά κύτταρα. Ωστόσο, το φάρμακο είναι αποτελεσματικό εάν ληφθεί εντός των πρώτων 48 ωρών μετά τη δηλητηρίαση από μανιτάρια. Το Silymarin συνταγογραφείται με 30-40 mg ανά kg σωματικού βάρους ανά ημέρα, η πορεία της χορήγησής της είναι 3-5 ημέρες. Η σιλυμαρίνη συχνά συμπληρώνεται με Ν-ακετυλο-κεστεΐνη..

Η θεραπεία της ηπατικής ανεπάρκειας στην αυτοάνοση ηπατίτιδα περιλαμβάνει το διορισμό γλυκοκορτικοστεροειδών (πρεδνιζολόνη 40-60 mg ανά ημέρα). Εάν ο ασθενής έχει ενδείξεις και ευκαιρίες για πρόωρη μεταμόσχευση ήπατος, τότε πραγματοποιείται ακόμη και κατά τη λήψη γλυκοκορτικοστεροειδών.

Σε χρόνια ηπατική ανεπάρκεια, είναι σημαντικό:

  • Συμμόρφωση με δίαιτα με περιορισμένη πρωτεΐνη 20-40 g την ημέρα.
  • Χορήγηση διαλύματος γλυκόζης.
  • Εισαγωγή αντιβιοτικών (νεομυκίνη, βανκομυκίνη) στο έντερο, τα οποία θα καταστέλλουν το σχηματισμό αμμωνίας από βακτήρια στο έντερο.
  • Θεραπεία αποτοξίνωσης (έως 2,5-3 λίτρα διαφόρων λύσεων).
  • Φάρμακα για τη μείωση της αμμωνίας στο αίμα.

Η υπεραμμωνιμία παρατηρείται σε ασθενείς με χρόνιες ηπατικές παθήσεις στο στάδιο πριν από την έναρξη της κίρρωσης. Λαμβάνοντας υπόψη τον ρόλο της αμμωνίας στην ανάπτυξη της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας, η τακτική των ναρκωτικών πρέπει να στοχεύει σε όλους τους δεσμούς στο σχηματισμό και την απορρόφηση της αμμωνίας στο έντερο και στην εξουδετέρωσή της στο ήπαρ και στο αίμα. Υπάρχουν τρεις ομάδες φαρμάκων που είναι:

  • μείωση της ροής αμμωνίας από το έντερο (δισακχαρίτες, μη απορροφήσιμα αντιβιοτικά που καταστέλλουν τη μικροχλωρίδα, καθαρισμός του εντέρου).
  • δέσμευση αμμωνίας στο αίμα (οξικό φαινύλιο νατρίου και βενζοϊκό νάτριο) ·
  • εξουδετερώνει την αμμωνία στους μύες και το ήπαρ (παρασκεύασμα Hepa-Merz με τη δραστική ουσία L-ορνιθίνη-L-ασπαρτικό).

Για την καταστολή της χλωρίδας που παράγει αμμωνία, συνταγογραφούνται αντιβιοτικά (βανκομυκίνη, σιπροφλοξασίνη). Η λήψη αντιβιοτικών συνδυάζεται με υψηλά κλύσματα, τα οποία καθαρίζουν το παχύ έντερο όσο το δυνατόν περισσότερο. Η αποχέτευση του εντέρου πραγματοποιείται για την απομάκρυνση των ουσιών που περιέχουν άζωτο και είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε περίπτωση γαστρεντερικής αιμορραγίας. Επίσης, για τη μείωση της περιεκτικότητας σε αμμωνία στο έντερο, χρησιμοποιείται λακτουλόζη (φάρμακα Duphalac, Normolact, Goodlak, Portalak), τα οποία χορηγούνται από το στόμα έως και 30-120 ml την ημέρα ή εγχέονται στο ορθό).

Η λακτουλόζη είναι ένας συνθετικός δισακχαρίτης που καταστέλλει τη δραστηριότητα των αμμωνιογόνων βακτηρίων και βοηθά στη μείωση της αμμωνίας στο έντερο. Ένα φάρμακο που ενισχύει το μεταβολισμό της αμμωνίας - L-ορνιθίνη-L-ασπαρτικό. Ανάλογα με την κατάσταση των ασθενών, αυτά τα φάρμακα μπορούν να συνταγογραφούνται ενδοφλεβίως (Ornilatex, Larnamin, Ornicetil) ή εντός (Ornithin-Canon, Hepa-Merz). Το τελευταίο συνταγογραφείται 3 g από το στόμα 3 φορές την ημέρα για ένα μήνα και 10 ημέρες το μήνα για άλλους τρεις μήνες. Αυτή η ρύθμιση είναι αποτελεσματική στη μείωση των επιπέδων αμμωνίας. Με την πρόοδο της εγκεφαλοπάθειας, οι ασθενείς πρέπει να πάρουν μια θέση με ένα υπερυψωμένο άκρο, να υποβληθούν σε τραχειακή διασωλήνωση. Η ενδοφλέβια μαννιτόλη συνταγογραφείται για τη μείωση της ενδοκρανιακής πίεσης.